Les plus anciens habitants du département de Madre de Dios sont les indiens
amazoniens appartenant aux familles linguistiques Harakambut, Arawak, Tacana, et Pano. Des évidences archéologiques démontrent que ces peuples ont occupé ce vaste territoire pendant plusieurs milliers d'années.

Environ 4000 indigènes survivent encore aujourd'hui. La majorité a été "contactée" par l'homme blanc et vit aujourd'hui dans des communautés indigènes proches du réseau de rivières. Toutefois, certains groupes vivent encore une vie nomade isolée au profond de la forêt comme à Manu, Piedras ou Tahuamanu.